Margaret Plantagenet chào đời tại Lâu đài Farleigh Hungerford thuộc Somerset, là người con gái duy nhất còn sống sót của George Plantagenet, Công tước xứ Clarence thứ nhất với vợ ông là Isabel Neville. Theo gia thế, Isabel là người dòng họ nhà Neville danh giá của Bắc-Anh, trưởng nữ của Richard Neville, Bá tước xứ Warwick thứ 16, người được xưng gọi Kingmaker, với phu nhân Anne de Beauchamp, Bà Bá tước xứ Warwick. Mà cha bà, George, có mẹ là Cecily Neville, Bà Công tước xứ York - cô ruột của Bá tước Warwick, cũng chính là ông ngoại của bà.

Ông ngoại của bà bị giết trong cuộc nổi dậy chống lại người mà ông ta từng ủng hộ, Quốc vương Edward IV của Anh, tại Trận Barnet. Phụ thân của bà, được tấn phong Công tước xứ Clarence, sau đó được thừa hưởng thêm chức Bá tước xứ Salisbury và Warwick qua họ Neville của vợ.

Về sau, Vua Edward IV tuyên bố em trai của Margaret là Edward Plantagenet, theo phép lịch sự nên được gọi là [Bá tước Warwick], song trên thực tế Edward không bao giờ được nhận danh hiệu quý tộc nào. Margaret có tư cách tuyên bố chủ quyền đối với Lãnh địa Bá tước Warwick, nhưng lãnh địa bá tước bị bãi bỏ sau khi em trai bà bị lật đổ[4]. Mẹ và em trai út của Margaret qua đời khi bà mới lên 3 tuổi, và cha của bà đã hạ lệnh giết chết hai người hầu mà ông ta nghĩ là hung thủ đầu độc vợ con của mình. Sau đó, George lập kế hoạch chống lại anh trai là Vua Edward IV, rồi bị xét xử và hành quyết; tất cả đất đai và tước vị của George bị sáp nhập vào sự quản lý trực tiếp của Quốc vương.

Không lâu sau, Quốc vương Edward IV chết khi Margaret mới lên 10 tuổi, và chú của bà là Richard, Công tước xứ Gloucester, tuyên bố cuộc hôn nhân của Edward cùng những đứa con của ông là bất hợp pháp, còn Margaret và em trai bà Edward không có tư cách kế vị do tội lỗi phụ thân họ gây ra. Kết hôn với Anne Neville, dì ruột của Margaret, Richard tự xưng Vương, tức Richard III. Vua Richard III đưa những đứa trẻ tới Lâu đài Sheriff Hutton ở Yorkshire. Không lâu sau ông ta bị đánh bại và giết hại năm 1485 tại Trận Bosworth bởi Henry Tudor, người sau đó tự Henry VII. Vị tân vương cưới chị họ của Margaret, Elizabeth xứ York, con gái của Edward IV, và Margaret cùng em trai của bà bị đặt dưới quyền kiểm soát của họ.